Patologia tiroidea nodulare: benigno o maligno?

La relativa facilità nell'effettuare una ecografia della tiroide anche senza una indicazione clinica, sempre più spesso pone il clinico e l'ecografista di fronte al dilemma sui noduli tiroidei: benigno o maligno?

Con l'aumento delle richieste di esami ecografici della tiroide si è assistito ad un miglioramento in termini di diagnosi precoce di forme di carcinoma occulto, vale a dire di quei noduli aventi le caratteristiche ecografiche di malignità anche se di piccole dimensioni.

Evidentemente, l'unico esame che può dare chiare indicazioni sulla natura della lesione è l'esame istologico su biopsia o su pezzo anatomico. Tuttavia, come vedremo più avanti nella pagina, vi sono segni ecografici che orientano verso la natura della lesione, la cui presenza e associazione può darci una predittività che orienterebbe verso indagini più approfondite. L'ecografia tiroidea fornisce pertanto una diagnosi di probabilità e non di certezza che, in ultimo, può dare soltanto l'esame istologico.

Embriologia, anatomia e fisiologia

La tiroide ha una duplice origine embrionale: dal faringe primitivo e dalla cresta neurale; si sviluppa da una invaginazione tubulare che dalla radice della lingua prolifera caudalmente, anteriormente alla trachea e alla cartilagine tiroidea, raggiungendo così la posizione normale osservabile. La porzione distale di questa struttura viene a formare la ghiandola adulta mentre il tratto residuo regredisce e scompare verso la quinta-sesta settimana di sviluppo fetale. Dai residui della struttura tubulare possono derivare successivamente cisti del dotto tireoglosso.

L’eccessiva o la deficitaria migrazione dell’abbozzo tiroideo può causare una localizzazione ectopica della ghiandola, rispettivamente mediastinica o sublinguale. Tuttavia follicoli isolati o a gruppi sono stati identificati nei tessuti molli peritiroidei nel 90% degli adulti normali. È possibile che si verifichino delle malformazioni delle tasche branchiali aventi come conseguenza finale uno sviluppo intratiroideo del timo o delle paratiroidi. Questa seconda eventualità è da tenere presente nei pazienti da sottoporre a tiroidectomia i quali potranno, in seguito all'intervento, sviluppare un ipoparatiroidismo secondario dovuto all'asportazione accidentale delle paratiroidi stesse.

La tiroide normale nell'adulto si estende cranio-caudalmente dal terzo medio della cartilagine tiroidea sino al quinto-sesto anello tracheale, pesa mediamente tra i 20 ei 25 grammi, è costituita da due lobi uniti tra di loro da un istmo dal quale, nel 40 60% dei canali, si diparte un lobo piramidale.

L'apporto vascolare arterioso alla tiroide è dato da due arterie tiroidee superiori e due inferiori e talvolta da un’arteria ima mediana, ramo dell'arco aortico o del tronco anonimo.

L’arteria tiroidea superiore è il primo ramo della carotide esterna mentre quella inferiore deriva dal tronco tireocervicale. Il drenaggio venoso avviene attraverso le vene tiroidee superiori ed inferiori affluenti della giugulare e, in una percentuale variabile, dalle vene tiroidee medie affluenti della giugulare interna o dell'anonima.

Istologicamente la ghiandola è costituita da follicoli di cellule epiteliali cubiche o cilindriche di dimensioni variabili con lo stato funzionale in cui si trovano, contenenti colloide, separate tra di loro da un sottile stroma connettivale all'interno del quale si possono talvolta osservare piccoli aggregati linfocitari. Tra i follicoli si trovano le cellule C deputate alla secrezione di calcitonina.

Gli ormoni tiroidei circolanti sono la triiodotironina e la tiroxina.

Una volta liberato nel sangue il T4 si lega quasi totalmente ad una Alfa globulina chiamata TBG ed in misura minore all'albumina ed alle altre proteine plasmatiche. Il T3, invece, si lega in percentuale inferiore alla TBG e alle altre proteine circolanti.

La funzione metabolica degli ormoni tiroidei è quella di stimolare tutti i processi sia anabolici e catabolici. La tiroide è uno degli organi più sensibili dell'intero organismo; la tiroide risponde ad una moltitudine di stimoli ed è in costante stato di adattamento. Durante la pubertà, la gravidanza e in situazioni di stress psicofisico, aumenta di volume e diviene gradualmente più attiva. Questa estrema adattabilità funzionale si riflette istologicamente in una iperplasia dell'epitelio tiroideo, con aumentato riassorbimento di tireoglobulina e trasformazione delle cellule da cubiche a cilindriche. Quando lo stimolo cessa si verifica un'involuzione che consiste nell’accumulo di colloide nei follicoli e nella trasformazione del loro epitelio da cilindrico a cubico. Se questo normale equilibrio fra involuzione ed iperplasia si modifica, si determina una deviazione più o meno cospicua dal normale aspetto istologico della tiroide.

La funzione della tiroide può essere inibita da svariate sostanze gozzigene che interferiscono con la sintesi di T3 e T4. Ne consegue un aumento di livelli di TSH e quindi iperplasia ed ipertrofia della ghiandola (gozzo), a causa della inibizione del feedback negativo sull'ipofisi,

Le più importanti sostanze gozzigene sono i farmaci usati nella terapia dell'ipertiroidismo, quali la tiourea e il mercaptoimidazolo.

La tiroide a completo sviluppo, è posta nella regione anteriore del collo, anteriormente e lateralmente alla laringe e ai primi anelli tracheali.

Le porzioni laterali della ghiandola si chiamano lobi, uniti da una porzione centrale chiamata istmo. Dal 30 al 50% dei casi, dalla parte superiore dell'istmo, più spesso a sinistra, si diparte un prolungamento chiamato lobo piramidale

Di seguito le dimensioni (il lobo destro ha dimensioni maggiori del sinistro nel 60% dei casi):

diametro longitudinale 40-60 mm
diametro trasverso 20-25 mm
diametro antero-posteriore 15-20 mm
istmo 2-6 mm

Topografia

In avanti la tiroide è ricoperta dai muscoli sottoioidei (sternoioideo, sternotiroideo e omoioideo) e dalla fascia cervicale media, tesa tra i due muscoli omoioidei. Più superficialmente trovasi la fascia cervicale superficiale, compresa tra il margine anteriore dei due muscoli sternocleidomastoidei e, infine, il sottocutaneo con il muscolo platisma e la cute della regione antero-laterale del collo. Lateralmente, i due lobi sono in gran parte ricoperti dai muscoli sternocleidomastoidei. Posteriormente, la tiroide aderisce con la faccia posteriore concava dell'istmo e con la faccia mediale dei lobi laterali al condotto laringotracheale e alla parte laringea della faringe, tramite la guaina peritiroidea.
La faccia postero-laterale dei lobi laterali contrae rapporto con il fascio vascolonervoso del collo; l'arteria carotide comune può lasciare un solco sulla ghiandola. Applicate alla faccia posteriore dei lobi tiroidei si trovano le ghiandole paratiroidi. Nella stessa sede decorrono i rami di divisione dell'arteria tiroidea inferiore tra i quali passa, nel suo decorso ascendente, il nervo laringeo inferiore (nervo ricorrente). Il polo superiore dei lobi laterali giunge fino a livello della parte media della cartilagine tiroide della laringe, in corrispondenza del margine posteriore. Il polo inferiore, più arrotondato, scende a livello del 5°-6° anello tracheale dove è raggiunto dall'arteria tiroidea inferiore.
La tiroide si sposta assieme al condotto laringotracheale nei movimenti di estensione della testa e di deglutizione.

Vascolarizzazione

Le arterie deputate all’irrorazione della tiroide sono:

- le arterie tiroidee superiori, derivate per ciascun lato, dalla carotide esterna

- le arterie tiroidee inferiori, che sono rami del tronco tireocervicale dell'arteria succlavia

- arteria tiroidea ima, incostante, può nascere direttamente dal tronco brachiocefalico o dalla carotide comune

Le vene formano nello spazio peritiroideo un ricco plesso che fa capo, per mezzo della vena tiroidea superiore, alla vena giugulare interna e della vena tiroidea inferiore, al rispettivo tronco brachiocefalico.

I linfatici provengono da reti perifollicolari e formano, in corrispondenza della capsula, una rete da cui tronchi ascendenti si portano ai linfonodi della catena giugulare interna e altri, discendenti, ai linfonodi pre- e paratracheali.

Semeiotica ecografica generale

L'ecografia è in grado di dare informazioni qualitative, morfologiche, volumetriche e di flusso:

- ecogenicità ed ecostruttura

- alterazioni focali, omogenee o disomogenee: presenza di noduli o formazioni cistiche

- alterazioni diffuse, omogenee o disomogenee: nelle tiroiditi autoimmuni (Hashimoto), in base allo stadio della malattia e alla sua evoluzione nel tempo, possiamo avere quadri di ipoecogenicità nelle forme floride o alterazioni fibrocicatriziali diffuse nelle forme atrofiche

- diametri anteroposteriori con limite normale di 20 mm per i lobi e 5-6 mm per l'istmo (maggiormente predittivo per aumento delle dimensioni della tiroide in quanto parametro costante anche al variare della morfologia della ghiandola)

- modificazioni dei rapporti con le strutture circostanti (deviazioni della trachea)

- pattern vascolare (intra-, peri-lesionale, diffuso)

- incrementata vascolarizzazione nelle fasi "attive" delle tiroiditi autoimmunitarie con velocità di picco sistolico a livello dell'arteria tiroidea inferiore > di 45 cm/sec e oltre 70 cm/sec nel Basedow-Graves

L'ecografia tiroidea è un esame di primo livello utile alla ricerca di patologie nodulari o diffuse. In linea generale, evidenze scientifiche hanno dimostrato che i noduli tiroidei di dimensioni superiori a 10 mm, i noduli che aumentano di dimensione o che presentano caratteristiche ecografiche definite a rischio o dubbie, devono essere indagati con biopsia. Suggerisco questa presentazione della SIMG, quale approccio clinico ed ecografico allo studio e al follow-up delle patologie tiroidee.

Tra i segni ecografici sensibili ma variamente specifici, troviamo le microcalcificazioni, l'assenza o la incompletezza dell'orletto periferico (alone ipoecogeno periferico o "halo sign"), un segnale color-Doppler con determinate caratteristiche e la ipoecogenicita'. In verita', come citato piu' avanti parlando delle neoformazioni ipoecogene, si parla piu' spesso di una combinazione di segni ecografici. Ad esempio, la combinazione di ipoecogenicita' di un nodulo, assenza di orletto e presenza di vascolarizzazione intranodulare, sembra avere una buona sensibilita' ma una bassa specificita', nel caratterizzare la natura maligna del nodulo. La tabella seguente riassume i dati di uno studio scientifico:

La seguente combinazione e' stata riscontrata in 5/30 carcinomi e 2/74 neoplasie benigne:

Orletto assente / microcalcificazioni / ECD tipo III = specificita' 97,2 % / sensibilita' 16,6 % / p<0,01

La seguente combinazione e' stata riscontrata in 13/30 carcinomi e 6/74 neoplasie benigne:

Orletto assente / ipoecogenicita' / ECD tipo III = specificita' 91,8 % / sensibilita' 43,3 % / p<0,0001

La seguente combinazione e' stata riscontrata in 6/30 carcinomi e 8/74 neoplasie benigne:

Ipoecogenicita' / microcalcificazioni / ECD tipo III = specificita' 89,1 % / sensibilita' 20 % / p<0,20

Modificata da Rago et al. EJE 1998

I caratteri ecografici generalmente descritti con discreta precisione ad un esame ecografico sono l'ecostruttura (solida, cistica, mista, concamerata, con vegetazioni interne (quando nella componente cistica si aggetta tessuto solido proveniente dalla parete della cisti). Il nodulo puo' essere isoecogeno, ipoecogeno, anecogeno o iperecogeno. I margini possono essere a contorni netti, oppure irregolari, sfrangiati (quando il nodulo non e' ben separato dal parenchima sano circostante). A volte e' possibile evidenziare un alone ipoecogeno periferico (orletto periferico) che puo' essere completo o incompleto. Le calcificazioni vengono descritte come immagini iperecogene di varia forma, puntiformi, lineari, grossolane (quando superano 2-3 mm), a spruzzo, all'interno del nodulo oppure in sede sottocapsulare. Le microcalcificazioni sono piccoli spot puntiformi, con modesto o nullo cono d'ombra posteriore. Queste ultime sono segno di carcinoma papillare.

Il color-Doppler puo' evidenziare una vascolarizzazione intra-nodulare (pattern IIIa), perinodulare (pattern II) oppure intra- e peri-nodulare (pattern IIIb).

Ciascuno di questi reperti ecografici preso da solo non e' sufficientemente predittivo dell'una o dell'altra forma patologica di nodulo tiroideo; mentre, la combinazione: assenza di orletto periferico, presenza di microcalcificazioni, segnale color-Doppler positivo per pattern di tipo III, sembra essere la combinazione piu' specifica di carcinoma (specificita' 97,2).

Cenni epidemiologici

La patologia nodulare della tiroide e' nettamente prevalente rispetto a quella diffusa soprattutto nelle zone iodocarenti. Nel 95% dei casi si tratta di patologia nodulare benigna la cui storia naturale e' caratterizzata da scarse variazioni volumetriche e strutturali nel corso degli anni, mentre il 5% dei noduli sono maligni.

- 95% benigna (iperlastica o colloidocistica, nel 15-20% adenomatosa)
- 5% maligna (prevalentemente papillifero a scapito della forma follicolare)

Neoplasms of the Thyroid
(Adapted, and Revised, from WHO Classification)

I. Adenomas
    A. Follicular
        1. Colloid variant
        2. Embryonal
        3. Fetal
        4. Hurthle cell variant
    B. Papillary (probably malignant)
    C. Teratoma

II. Malignant Tumors
    A. Differentiated
        1. Papillary adenocarcinoma
            a. Pure papillary adenocarcinoma
            b. Mixed papillary and follicular carcinoma
                (variants including tall cell, follicular, oxyphyl, solid)
        2. Follicular adenocarcinomas (variants: "malignant
                adenoma", Hurthle cell carcinoma or oxyphil
                carcinoma, clear-cell carcinoma, insular carcinoma)
    B. Medullary carcinoma- (not a tumor of follicular cells)
    C. Undifferentiated
        1. Small cell (to be differentiated from lymphoma)
        2. Giant cell
        3. Carcinosarcoma
    D. Miscellaneous
        1. Lymphoma, sarcoma
        2. Squamous cell epidermoid carcinoma
        3. Fibrosarcoma
        4. Mucoepithelial carcinoma
        5. Metastatic tumor

Esame ECD/PDI

La metodica ECD ha aggiunto ulteriori informazioni cliniche di rilievo, permettendo di distinguere i noduli tiroidei con Pattern vascolari distinti in tre tipi fondamentali differenti, a cui si è aggiunto un quarto tipo pertinente alle lesioni diffuse:

-Pattern vascolari-

Tipo I - assenza di segnale ECD

Tipo II - segnale ECD periferico alla lesione

Tipo III a - segnale ECD all'interno della lesione

III b - segnale ECD peri- e intra-nodulare

Per le lesioni diffuse: Tipo IV - aumento diffuso del segnale ECD

Il power doppler, grazie alla sua alta sensibilità per i flussi lenti, ha permesso di effettuare una più accurata classificazione, ridimensionando le lesioni senza flusso (tipo I):

- Tipo A: "ring sign", caratterizzato da vascolarizzazione perilesionale tipica delle forme benigne;

- Tipo B: "complex ring sign", caratterizzato da segni vascolari peri e intralesionali, a sua volta suddiviso in B1 quando i vasi sono sottili con disposizione regolare, B2 quando i vasi sono più numerosi, grossolani e con disposizione irregolare;

- Tipo C: "delta sign", circolo vascolare peri e intralesionale nutrito da un grosso vaso (di raro riscontro).

Dati anamnestici indicativi di benignita':

- anamnesi familiare positiva per noduli benigni o per gozzo nodulare

- sintomi di ipertiroidismo o di ipotiroidismo

- nodulo soffice, dolente, mobile o liscio alla palpazione

- gozzo multinodulare senza un nodulo predominante

- nodulo caldo alla scintigrafia

Caratteristiche ecografiche di benignita':

- nodulo prevalentemente cistico

- nodulo isoecogeno o iperecogeno

- regolarita' dei margin

- presenza di sottile e regolare alone ipoecogeno periferico

- presenza di calcificazione periferica a guscio d'uovo o intranodulare ad iceberg

Dati anamnestici indicativi di malignita':

- sesso maschile

- eta' estreme, inferiore ai 20 anni e superiore ai 70 anni

- storia pregressa di cancro alla tiroide

- irradiazione del collo durante l'infanzia

- nodulo singolo a crescita rapida, aderente ai piani circostanti e a superficie irregolare

- presenza di linfoadenopatia cervicale

- disfagia e raucedine recenti

- nodulo freddo alla scintigrafia

Caratteristiche ecografiche di sospetta malignita':

- margini irregolari e sfumati

- struttura ipoecogena priva di rinforzo posteriore

- alone ipoecogeno periferico grossolano ed incompleto

- presenza di microcalcificazioni

- maggiore tendenza allo sviluppo in profondita' (more tall than wide)

- invasione di strutture circostanti (capsula tiroidea, muscoli pre-tiroidei, trachea, esofago e vasi)

- adenopatie satelliti con pattern ecostrutturale analogo a quello del nodulo

- vascolarizzazione intralesionale caotica (tipo IIIa)

Gli adenomi non presentano caratteristiche ecografiche distintive. Nella maggior parte dei casi si presentano come formazioni isoecogene con alone periferico ipoecogeno sottile, ma non è raro il pattern iperecogeno o ipoecogeno. Sono possibili fenomeni degenerativi all'interno (colliquazione e calcificazione) e l'aspetto vascolare è di tipo III, con lieve prevalenza della componente vascolare periferica. Gli adenomi autonomi ed iperfunzionanti (adenoma tossico o morbo di Plummer) si distinguono al color e powerDoppler per una ben rappresentata vascolarizzazione intralesionale, con vasi di calibro aumentato e velocità di flusso elevate.

Il pattern ecografico prevalente (90%) è quello ipoecogeno. Lo sviluppo è maggiore verso la profondità, i margini sono irregolari ed è presente un alone ipoecogeno periferico ampio e discontinuo. L'elemento caratteristico di questa forma carcinomatosa è la presenza di microcalcificazioni multiple (corpi psammomatosi) dovute alla deposizione di calcio nelle aree di necrosi (nel 70% dei casi), ecograficamente rilevabili con aspetto a pioggia con o senza cono d'ombra. Analoghe calcificazioni si possono riscontrare nei linfonodi metastatici eventualmente presenti.

L'aspetto vascolare è di tipo III con netta prevalenza della componente intralesionale.

Le forme cistico-papillari si presentano con l'aspetto ad ecostruttura mista, con prevalente componente fluida, nella quale si individuano gettoni solidi irregolari e vascolarizzati.

Paziente asintomatica di anni 24. Nodulo palpabile. All'esame ecografico si evidenzia nodulo emitiroide di destra con calcificazioni grossolane sulla limitante anteriore e all'interno della lesione. Il nodulo deforma il profilo anteriore della ghiandola. Segnale colorDoppler presente. Diagnosi: Nodulo di 13 mm con caratteristiche ecografiche meritevoli di ulteriore approfondimento diagnostico. L'agoaspirato ha dimostrato la presenza di un carcinoma papillare. La paziente e' stata operata di tiroidectomia totale.

La prevalenza del carcinoma follicolare nelle aree con endemia gozzigena rende la diagnosi ecografica difficile per la frequente associazione con noduli iperplastici. L'ecostruttura è spesso isoecogena, è presente un alone ipoecogeno periferico grossolano e discontinuo ed uno sviluppo prevalente verso la profondità.

Il pattern vascolare è di tipo III.

Sono assenti le microcalcificazioni e l'invasione linfonodale cervicale, mentre si può assistere ad una invasione locale verso i muscoli pre-tiroidei e le strutture anatomiche adiacenti.

La neoplasia si presenta come formazione nodulare ipoecogena o, raramente, isoecogena, con margini irregolare e alone ipoecogeno periferico grossolano e discontinuo. Il pattern vascolare risulta intralesionale con disposizione caotica, ma talora può essere del tutto assente. La presenza di microcalcificazioni è costante; da questo deriva un aspetto simile ai carcinomi papilliferi ma in questo caso la genesi delle calcificazioni è da attribuire alla deposizione di calcio all'interno della sostanza amiloide, caratteristica di questa neoplasia.

La diagnosi differenziale si basa sul dosaggio della calcitonina, marker specifico di questa neoplasia, spesso associata alle sindromi pluriendocrine (MEN tipo II a).

Paziente asintomatico, donna di 29 anni, esegue esame per screening. All'esame ecografico della tiroide si evidenzia nodulo ipoecogeno disomogeneo a carico del lobo sinistro. Il diametro antero-posteriore è di circa 10 mm e quello longitudinale di 24 mm. Il segnale color-Doppler dimostra una vascolarizzazione periferica. Presenza di grossolane calcificazioni al suo interno, i margini sono netti e la forma oblunga. Non vi è interessamento linfonodale latero-cervicale. Sono stati consigliati ulteriori accertamenti.